Terapia genica: come risolvere il problema del dosaggio 

Un ostacolo per la realizzazione di terapie geniche efficaci è la capacità di personalizzare il dosaggio in base alle esigenze del paziente. Un passaggio complicato per via della difficoltà di rimanere all'interno della finestra terapeutica, anche quando la produzione della proteina ha successo: una quantità eccessiva di proteina potrebbe essere tossica, mentre una quantità troppo bassa non produrrebbe l'effetto desiderato. Un equilibrio difficile da raggiungere con le tecnologie attuali.

In uno studio pubblicato di recente sulla rivista scientifica Nature Biotechnology, i ricercatori del Baylor College of Medicine (Texas) hanno studiato una possibile soluzione a questo problema, ingegnerizzando un interruttore molecolare "on/off" in grado di regolare l'espressione genica e mantenere la produzione di proteine a livelli terapeutici dipendenti dalla dose.

La maggior parte dei meccanismi modulatori utilizzati per regolare l'espressione genica nelle cellule di mammifero però non sono stati approvati per applicazioni cliniche. Il rischio, nell'introduzione di una proteina regolatrice estranea, è quello di scatenare una risposta immunitaria. Le cellule che esprimono la proteina terapeutica verrebbero neutralizzate dal sistema immunitario, rendendo la terapia inefficace.

Un secondo studio ha proposto una soluzione alternativa: un regolatore pA, (sistema a base di RNA che utilizza un segnale di poliadenilazione sintetico (PAS) per modulare l'espressione genica), combinato con un sito di legame a monte specifico per la tetraciclina.

In una normale espressione genica, la PAS avviene durante la trascrizione e segnala l'aggiunta di una coda di polyA a una sequenza di mRNA. Questa coda, una catena di nucleotidi adenina, svolge un ruolo cruciale nello stabilizzare l'mRNA e nel proteggerlo dalla degradazione quando viene trasportato fuori dal nucleo. In questo particolare studio, gli scienziati hanno ingegnerizzato l'RNA per includere una PAS sintetica al di fuori della sua consueta posizione interna alla sequenza di RNA. Questo posizionamento interrompe la produzione di proteine, impostando lo stato di default del sistema su "off".

I ricercatori hanno anche introdotto un sito di legame a monte di questa PAS sintetica, in grado di legarsi a una molecola di tetraciclina. La tetraciclina interagisce con questo sito di legame, inibendo la funzione della PAS sintetica. Un inibizione che accende l'interruttore, consentendo l'elaborazione dell'mRNA (compresa l'aggiunta di una coda di poliA) e facilitando così la normale produzione di proteine.

In teoria, dosi diverse di tetraciclina portano a livelli diversi di espressione genica. Un paziente che necessità solo di un basso livello di espressione riceverebbe una dose minore rispetto a chi ha bisogno di una quantità maggiore, secondo un modello di dosaggio che verrebbe riflesso anche nei livelli di espressione genica successivi. Si tratta di una strategia innovativa nel sintonizzare l'espressione genica in risposta alle diverse esigenze di dosaggio, con un grosso potenziale per quanto riguarda lo sviluppo di terapie geniche sempre più personalizzate ed efficaci.

Fonti:

1. Liming Luo, Jocelyn Duen-Ya Jea, Yan Wang, Pei-Wen Chao, Laising Yen. Control of mammalian gene expression by modulation of polyA signal cleavage at 5′ UTR. Nature Biotechnology, 2024; DOI: 10.1038/s41587-023-01989-0
2. Baylor College of Medicine. “A novel switch to turn genes on/off on cue, a promising step toward safer gene therapy.” ScienceDaily. ScienceDaily, 2 January 2024.
3. A step closer to safe and efficient mammalian gene regulation | Nature Biotechnology

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