Prima della prima dose: il dilemma di Kierkegaard nella ricerca scientifica

Secondo Kierkegaard, uno dei paradossi dell’umanità consiste nel fatto che, mentre la vita può essere compresa solo guardando indietro, deve essere vissuta guardando avanti. È una verità che la medicina conosce molto bene: nel trattamento che ha funzionato finché non ha smesso di agire, nella resistenza farmacologica che è arrivata senza preavviso, nel momento in cui un medico deve dire a un paziente che il farmaco che lo stava aiutando ha smesso di farlo. Non perché qualcuno abbia commesso un errore, ma perché la conoscenza scientifica che avrebbe fatto la differenza è arrivata troppo tardi (sempre che sia arrivata).

Un recente studio del National Cancer Institute rappresenta, in modo modesto ma significativo, il tentativo della scienza di raggiungere quella previsione sfuggente. Quella comprensione che, per una volta, possa emergere con sufficiente anticipo da poter cambiare il corso degli eventi.

L'idea

Per decenni la chemioterapia ha agito con la forza bruta, inondando l'organismo di tossine destinate a uccidere le cellule in rapida divisione. Il problema è che la divisione rapida non è una caratteristica esclusiva del cancro. Anche le cellule dei follicoli piliferi, quelle del rivestimento intestinale e le cellule immunitarie si dividono rapidamente: ecco perché i pazienti perdono i capelli, si sentono privi di energie e diventano vulnerabili alle infezioni. La chemioterapia agisce su un determinato processo, ma il farmaco non è in grado di distinguere una cellula sana da una tumorale.

I coniugati anticorpo-farmaco (ADC) cambiano questo schema: anziché agire sull’attività delle cellule tumorali, agiscono sulla loro stessa natura. Rispetto alle cellule sane infatti, spesso le cellule tumorali presentano sulla loro superficie una quantità maggiore di determinate proteine (antigeni) che l’anticorpo è progettato per individuare in modo selettivo. Si dirige verso il suo bersaglio, si lega ad esso e attende che la cellula compia il suo normale processo attirandolo al proprio interno. Una volta lì, il meccanismo digestivo della cellula (il lisosoma) rompe il legame chimico che lega il farmaco all'anticorpo, rilasciando la tossina per uccidere la cellula dall'interno. Negli ultimi anni, più di una dozzina di ADC hanno ricevuto l'approvazione della FDA, sintomo di come il settore si sta evolvendo rapidamente.

Come reagisce la cellula?

Le cellule tumorali però non si rassegnano passivamente al loro destino. Anche quando un ADC rilascia il suo carico in modo perfetto – l’anticorpo individua il bersaglio, la cellula lo ingloba al suo interno, il lisosoma recide il legame – una pompa integrata nella membrana cellulare può catturare la tossina rilasciata e espellerla prima che faccia il suo lavoro. La consegna è andata a buon fine, ma il pacco viene comunque rispedito al mittente.

Queste pompe sono i trasportatori a cassetta leganti l'ATP, o più semplicemente pompe di efflusso, un elemento comune della biologia cellulare. Il loro compito è quello di mantenere l'ordine all'interno della cellula, eliminando le sostanze indesiderate o tossiche prima che possano causare danni. Sotto la pressione della terapia farmacologica, le cellule tumorali fanno ciò che la vita ha sempre fatto sotto pressione: provano a sopravvivere. Lo stesso meccanismo che ha plasmato gli esseri viventi per miliardi di anni ora lavora contro la terapia. Non tutte le cellule tumorali sono identiche e quelle che producono più pompe sopravvivono, selezionando così una sottopopolazione tumorale via via sempre più resistente al trattamento.

Oltre le pompe di efflusso

Le pompe di efflusso sono al centro dell’attenzione perché rappresentano un caso raro: un meccanismo di resistenza che può essere affrontato prima ancora che un farmaco raggiunga il paziente. L’obiettivo dei ricercatori dell’NCI era quello di tracciare una mappa della vulnerabilità dei principi attivi prima che fosse la resistenza a farlo per loro (come normalmente accadrebbe), un tumore resistente alla volta. Hanno sottoposto a screening 27 tossine comunemente utilizzate in ADC contro le pompe di efflusso note per determinare la resistenza al trattamento, identificando quali tossine le pompe erano in grado di espellere e quali no. Tra i risultati: alcuni dei farmaci utili più suscettibili all'espulsione erano già presenti in farmaci approvati dalla FDA.

Lo studio, però, non ha portato solo cattive notizie. Tra le molecole che le pompe non erano in grado di espellere erano presenti alcuni tra i più potenti citotossici dell’intero panel, testati su 99 linee cellulari tumorali. Questo significa che le formulazioni resistenti alle pompe non rappresentavano un compromesso mediocre di trattamento, ma anzi, erano tra i migliori a disposizione.

La mappa elaborata dai ricercatori dell'NCI ha inoltre dimostrato di avere un'utilità immediata. Mentre gli ADC di nuova generazione sono ancora in fase di sviluppo, i ricercatori che studiano la resistenza nel carcinoma mammario metastatico hanno già scoperto che il passaggio a un ADC diverso, la cui tossina non può essere espulsa dalle pompe, può ripristinare l'efficacia del trattamento.

Porre ogni volta la stessa domanda

Una ricerca come questa si basa sulla capacità di porre la stessa domanda migliaia di volte e di poter rispondere con precisione: questo principio attivo ha ucciso queste cellule oppure no? Per rispondere a questa domanda su 27 principi attivi e decine di confronti tra linee cellulari, il team si è affidato al saggio di vitalità cellulare luminescente CellTiter-Glo®, condensando in un unico studio anni di ricerca convenzionale.

Questo saggio luminescente ha misurato l'ATP (la molecola energetica prodotta dalle cellule vive ma non da quelle morte) per fornire un'indicazione affidabile della sopravvivenza cellulare dopo l'esposizione a un determinato trattamento. Il test CellTiter-Glo® è diventato lo standard per questo tipo di lavoro non perché sia l'unica opzione, ma per la sua semplicità e la sua affidabilità. Il suo protocollo a singolo reagente (add-mix-measure) mantiene l'accuratezza su migliaia di pozzetti senza introdurre variabili che i protocolli in più fasi comporterebbero. Senza di esso, tracciare la mappa di cui abbiamo parlato non sarebbe stato possibile.

La conoscenza che arriva in anticipo

Veniamo al dunque. Il contributo alla ricerca di questo studio non è un nuovo farmaco, ma un nuovo punto di partenza. Le decisioni più importanti relative agli ADC, quali principi attivi sviluppare e quali evitare, venivano solitamente prese solo dopo che nei pazienti si era già manifestata la resistenza al farmaco. Questa ricerca sposta la decisione a monte: dalla clinica al bancone del laboratorio, dal paziente in terapia al farmaco non ancora sviluppato.

Il dilemma di Kierkegaard è netto: la comprensione arriva in tempo oppure no. Per gran parte della storia della medicina oncologica, non è stato così. Questa ricerca è la prova concreta che la comprensione può arrivare prima. Prima della prima dose.

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