L'importanza del piruvato nel metabolismo cellulare 

Nel complesso equilibrio dei pathway cellulari che sostengono i nostri processi vitali, il piruvato occupa certamente un ruolo cruciale per quanto concerne la produzione di energia. Questa piccola molecola, perno tra la glicolisi e il ciclo dell'acido citrico, funge da collegamento tra la scomposizione del glucosio e la produzione di adenosina trifosfato (ATP).

In questo articolo risaliamo alle origini del piruvato, scopriamo i suoi molteplici ruoli e la sua associazione con varie malattie.

Come avviene la produzione di piruvato?

A seconda dell'ambiente in cui viene prodotto, questa molecola può avere diversi destini. Il piruvato è lo ione dell'Acido Piruvico, un α-chetoacido generato come prodotto finale durante la glicolisi (la fase iniziale del metabolismo del glucosio). Durante il processo di glicolisi nel citoplasma della cellula, il glucosio viene scisso in due molecole di piruvato, una scissione che produce un guadagno netto di due molecole di ATP e due di NADH. Giunto a questo punto però, il piruvato si trova davanti un ostacolo, perché il suo destino è determinato dalla disponibilità di ossigeno nell'ambiente cellulare.

Se l'ossigeno è presente, il piruvato è salvo. Viene trasportato nei mitocondri per essere convertito in acetil-CoA e dare inizio al ciclo dell'acido citrico (ciclo TCA), un nodo metabolico fondamentale nel collegare il metabolismo dei carboidrati, dei grassi e delle proteine. Nella matrice mitocondriale, l'acetil-CoA subisce una serie di reazioni enzimatiche. I portatori di elettroni (NADH e FADH2) che da queste reazioni vengono generate, trasferiscono i loro elettroni ad alta energia alla catena di trasporto degli elettroni. Attraverso la fosforilazione ossidativa poi, si genera la maggior parte dell'ATP prodotto nella respirazione cellulare.

E se l'ossigeno è scarso? Niente paura. In quel caso, il piruvato subisce una reazione di riduzione che porta alla produzione di ATP attraverso la fermentazione. Sono diversi gli organismi che utilizzano varie forme di fermentazione, tra cui la fermentazione dell'acido lattico e quella etanolica. Questi processi reintegrano il NAD+ a sostegno della glicolisi, consentendo alle cellule di continuare a estrarre energia dal glucosio in modo anaerobico.

Il plus del piruvato: la versatilità

Oltre al suo ruolo nella produzione di energia, il piruvato contribuisce anche alla sintesi di elementi cellulari essenziali. Funge infatti da precursore per la produzione di aminoacidi, di acidi grassi e di altre biomolecole fondamentali per la struttura e la funzione cellulare. Il piruvato dimostra così di giocare un ruolo da protagonista non solo come fonte di carburante, ma anche nella crescita e nel mantenimento delle cellule. Inoltre, il piruvato può essere riconvertito in glucosio attraverso la gluconeogenesi, un meccanismo dell'organismo che preserva i livelli di glucosio nel sangue durante i pasti, o durante il digiuno.

E non è finita qui! Il piruvato partecipa anche alle reazioni anaplerotiche, che reintegrano gli intermedi del ciclo TCA. Poiché il ciclo TCA è fondamentale sia per la produzione di energia che per la biosintesi, è importante che la cellula mantenga le concentrazioni di metaboliti del ciclo TCA nei mitocondri. L'anaplerosi assicura il funzionamento continuo del ciclo e sottolinea, una volta di più, il contributo del piruvato alla flessibilità metabolica delle cellule.

L'implicazione del piruvato nelle malattie

Sebbene il piruvato sia un maestro nell'orchestrare l'armonia cellulare, alterazioni nella sua regolazione sono spesso coinvolte in diversi processi patogenetici. La carenza di uno degli enzimi coinvolti nel metabolismo del piruvato può infatti portare a molti disturbi, come ritardi nello sviluppo neurologico, convulsioni, debolezza muscolare e ittero (Hidalgo et al, 2021; Grace et al, 2018).

L'alterazione del metabolismo del piruvato è stata associata anche a patologie come il cancro e i disturbi neurodegenerativi (Sakamoto et al, 2019; Traxler et al, 2022). Vi sono casi infatti in cui le cellule tumorali, pur trovandosi in un ambiente ricco di ossigeno, presentano un aumento della glicolisi (un fenomeno conosciuto come effetto Warburg). È noto come il piruvato abbia un ruolo in questo cambiamento metabolico, contribuendo all'alterazione del metabolismo energetico cellulare osservata nelle cellule tumorali. Pertanto, lo studio dei meccanismi molecolari alla base di queste associazioni potrebbe aprire la strada a nuove strategie terapeutiche, mirate alle vie correlate al piruvato.

Conclusioni

In conclusione il piruvato, spesso messo in ombra dai altri attori del palcoscenico metabolico (come l'ATP), è più di un semplice intermediario nel percorso del metabolismo del glucosio. La sua capacità di fungere da camaleonte metabolico, adattandosi al contesto cellulare, evidenzia la sua importanza nel sostenere i processi vitali. Come abbiamo visto, il piruvato è un attore versatile e dinamico, che influenza l'equilibrio energetico cellulare, la biosintesi e che contribuisce persino alla comprensione dei meccanismi molecolari di diverse malattie. Man mano che i ricercatori sveleranno le complessità del metabolismo del piruvato, nonché il suo potenziale negli interventi terapeutici, la nostra comprensione della fisiologia cellulare si farà sempre più profonda.

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Fonti:

Grace, R. F., Cohen, J., Egan, S., Wells, T., Witherspoon, B., Ryan, A., Salek, S. S., Bodie, S., & Klaassen, R. J. (2018). The burden of disease in pyruvate kinase deficiency: Patients’ perception of the impact on health-related quality of life. European journal of haematology, 101(6), 758–765. https://doi.org/10.1111/ejh.13128

Hildago, J. Campoverde, L., Ortiz, J.F., Ruxmohan, S., & Eissa-Garcés, A. (2021). A Unique Case of Pyruvate Carboxylase Deficiency. Cureus, 13(5), e15042. https://doi.org/10.7759/cureus.15042

Sakamoto, A., Kunou, S., Shimada, K., Tsunoda, M., Aoki, T., Iriyama, C., Tomita, A., Nakamura, S., Hayakawa, F., & Kiyoi, H. (2019). Pyruvate secreted from patient-derived cancer-associated fibroblasts supports survival of primary lymphoma cells. Cancer science, 110(1), 269–278. https://doi.org/10.1111/cas.13873

Traxler, L., Herdy, J. R., Stefanoni, D., Eichhorner, S., Pelucchi, S., Szücs, A., Santagostino, A., Kim, Y., Agarwal, R. K., Schlachetzki, J. C. M., Glass, C. K., Lagerwall, J., Galasko, D., Gage, F. H., D’Alessandro, A., & Mertens, J. (2022). Warburg-like metabolic transformation underlies neuronal degeneration in sporadic Alzheimer’s disease. Cell metabolism, 34(9), 1248–1263.e6. https://doi.org/10.1016/j.cmet.2022.07.014

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