Metagenomica, microbi e significato della vita. Verso il microbioma e oltre 

Christopher Mason è uno dei milioni di cittadini di New York che viaggiano ogni giorno in metropolitana. Ma è anche professore associato presso il centro di ricerca biomedico Weill Cornell Medicine. Proprio per questo sa che, come lui, ogni pendolare newyorkese porta ogni giorno a bordo della metropolitana trilioni di batteri presenti nel nostro microbioma. Minuscoli passeggeri invisibili, il più delle volte innocui e perfino utili. Ma quanto sappiamo e quanto invece dobbiamo ancora scoprire sul mondo microbico che ci circonda?

È la domanda che si pone Christopher. La sua missione è partire dalla genomica per ampliare la conoscenza del microbioma nella sua totalità, in un viaggio scientifico e filosofico alla scoperta di ciò che significa "essere umani".

Oltre il dogma centrale

Christopher Mason è uno dei leader globali nel crescente campo della metagenomica. Ma cos'è la metagenomica? Con il progressivo avanzamento tecnologico, i ricercatori hanno a disposizione un numero sempre maggiore di dati biologici da cui attingere per combattere le patologie o malattie. Il dogma centrale della biologia è quello riguardante il flusso di informazione genetiche biologiche, il "genoma", in cui il DNA viene trascritto in RNA che viene poi a sua volta tradotto in proteine, rispettivamente i campi molecolare della genomica, della trascrittomica e della proteomica. Ma la biologia non è semplice; a seguito di ogni trascrizione avvengono modifiche che influenzano gli eventi biologici. Il campo di studi si espande oltre il genoma per comprendere anche l'epigenoma, l'epitrascrittoma e l'epiproteoma. La metagenomica accresce questa "complessità" includendo nella ricerca il DNA di tutte le specie.

La metagenomica ha trasformato il modo in cui ricercatori e i clinici approcciano il mondo della medicina. Il completamento del Progetto Genoma Umano nel 2003 ha fornito le basi per la comprensione di malattie umane complesse ereditate geneticamente, mentre i progressi nella tecnologia di sequenziamento consentono oggi di riunire milioni di frammenti di DNA e mapparli sulla sequenza di riferimento del genoma umano. Una svolta in grado di offrire un nuovo metodo per rilevare, diagnosticare e curare le malattie.

Man mano che il campo di ricerca sul microbioma cresce, grazie alla metagenomica diventa più facile scoprire la relazione genetica di malattie infettive, resistenze antimicrobiche e immunità. Attraverso il sequenziamento del metagenoma, gli scienziati possono svelare misteri non solo legati alla salute umana, ma anche al modo in cui interagiamo con il mondo esterno.

 La mappa genetica del mondo

Mason racconta di come sua figlia, nella spontaneità che caratterizza i bambini, abbia una volta leccato un palo della metropolitana. Mason, terrorizzato, ha subito cercato di comprendere lo scambio di microbiomi che c'era stato. Ma purtroppo per lui, gli studi disponibili sui microbiomi presenti nei mezzi pubblici erano ai tempi assai scarsi. È da lì che con il suo team decide di eseguire un tampone su diverse superfici della città di New York con l'intento di creare una vera e propria "mappa genetica" del microbioma della città.

Oggi, il progetto di Mason (MetaSUB) si è esteso su scala globale. I ricercatori di tutto il mondo stanno usando la metagenomica per tamponare e sequenziare il DNA da ambienti artificiali allo scopo di comprendere la mappa genetica delle principali città del mondo. Un progetto vastissimo che per funzionare ha bisogno di entusiasmo, efficienza e tecnologie affidabili.

Quando arriva il momento di estrarre il DNA dai campioni raccolti per esempio, lavorando con grandi set di dati la qualità dei campioni, i metodi di estrazione e la sensibilità dello strumento utilizzato possono influenzare l'analisi. Il team di Mason utilizza gli strumenti Maxwell® per la maggior parte dell'estrazione del DNA, eseguendo quindi un sequencing su piattaforma Illumina o su piattaforme per analisi long read Oxford Nanopore.

"L'automazione è fondamentale perché è importante ridurre al minimo gli errori di chi lavora sul campione", afferma Mason. Inoltre, quando si estrae il DNA da campioni di materiale sconosciuto, un basso input potrebbe rappresentare un ostacolo. “Maxwell ha risolto tutti questi problemi per noi. È stato grandioso.” Il suo team ha estratto DNA da circa 10.000 campioni sequenziandone la metà. Il piano è di continuare il campionamento fino a raggiungere quota 30.000 campioni.

Come spesso accade in ambito scientifico, la ricerca apre spesso a nuove incognite non considerate prima. Nel loro studio sul microbioma infatti, Mason e il suo team hanno scoperto molti nuovi frammenti di DNA. In uno dei campioni per esempio, quasi il 50% del DNA non corrispondeva a quello di nessun organismo precedentemente noto, umano e non. Inoltre, i dati raccolti hanno fornito una panoramica "dinamica" dei marker resistenti agli antimicrobici e dei cluster di geni biosintetici. Mason ritiene che questi dati aiuteranno lo sviluppo di nuovi antibiotici in grado di ridurre i rischi di trasmissione di malattie o di bioterrorismo.

 

Verso l'infinito e oltre

Il progetto di Mason è molto più visionario di quanto si possa pensare. Una volta mappato il microbioma delle varie città del globo, la missione del team di ricerca newyorkese è quella di concentrarsi sullo spazio. La Stazione Spaziale Internazionale (ISS), in orbita dal 1998, funge da vero e proprio ambiente di ricerca spaziale. Il suo scopo è di raccogliere dati sugli effetti della gravità zero e dell'esposizione allo spazio. La stazione, il cui equipaggio composto da ricercatori viene ciclicamente cambiato, è stata anche occupata dai gemelli Scott e Mark Kelly. I due, incaricati dal progetto NASA Twins Study, sono stati in missione per studiare gli effetti dello spazio sul corpo umano.

Ma cosa c'entra Mason in tutto questo? Il biomedico americano ha deciso di unirsi al progetto per comprendere come la genetica umana potrebbe essere influenzata dai viaggi nello spazio. “Volevamo ottenere campioni di DNA, RNA e microbioma. Abbiamo esaminato tutto ciò che potevamo” afferma Mason. Scott Kelly ha trascorso quasi un anno nello spazio nel 2015 e ora, a distanza di qualche anno, i risultati dello studio mostrano dei considerevoli cambiamenti nel corpo dell'astronauta rispetto a Mark, che in quanto referente a terra per la missione non è stato nello spazio insieme al fratello.

Mason e il suo team hanno scoperto come il corpo umano sia estremamente resistente, ma anche soggetto a danni. "Il corpo è straordinariamente reattivo e plastico, anche nei confronti degli agenti spaziali", racconta Mason. Sei mesi dopo essere tornato sulla Terra, la maggior parte della fisiologia di Kelly - come i cambiamenti cardiovascolari, la massa corporea o la composizione del microbioma - è tornata alla normalità. Tuttavia, i cambiamenti meno visibili, quelli a livello cellulare e genetico, potrebbero essere più a lungo termine. "Nello spazio, il corpo è come se si mettesse in allerta," Dice Mason, "Pur rimanendo perfettamente funzionante".

Kelly ha ricevuto una vaccinazione antinfluenzale mentre era in orbita e i dati mostravano come l'immunizzazione continuasse tranquillamente a funzionare senza che vi fossero differenze significative nella risposta delle sue cellule. I livelli di espressione genica invece, in quasi il 9% dei geni di Scott Kelly, non sono tornati ai livelli standard a sei mesi dal termine della missione. Questa manciata di geni include quelli coinvolti nella funzione immunitaria e nella riparazione del DNA, nonché nella coagulazione del sangue e nella crescita ossea. "Non è una situazione da allarme rosso, più da allarme giallo. Un qualcosa che vogliamo tenere d'occhio e continuare a misurare per le missioni future."

Al di là dello studio sui gemelli, Mason ha anche condotto delle indagini sul microbioma presente all'interno dell'ISS, prelevando campioni da vari oggetti a bordo della stazione spaziale. Il risultato? Sono stati identificati quasi 60 ceppi di organismi batterici noti. Il 92% di questi resistenti alla penicillina.

Ma non è tutto. Diversi ceppi di Enterobacter bugandensis sono risultati resistenti a più farmaci antibiotici. Usando l'analisi metagenomica, Mason e i suoi colleghi hanno scoperto come questi ceppi fossero geneticamente simili a tre ceppi clinici di E. bugandensis noti per causare malattie. La resistenza antimicrobica è quindi una conseguenza del viaggio nello spazio e della microgravità? Quali implicazioni ha questo sulla salute umana nello spazio? Nuovi quesiti ai quali Mason e il suo team cercheranno di dare risposta.

L'inizio di un lungo viaggio

I progetti di Mason non sono progetti a breve termine, tutt'altro. Progetti visionari e futuristici sul quale si lavorerà per decenni. "Mi piacciono gli umani, penso che siamo brave persone. Siamo l'unica specie con una consapevolezza dell'estinzione e, quindi, ho il dovere di assicurarmi che ciò non accada.” Rivela Mason, alle prese con grandi domande filosofiche ed etiche sulla sopravvivenza umana: come sopravviveremmo su Marte o Titano? Il genoma umano può essere geneticamente modificato per proteggerci dall'ambiente estremo dello spazio? Come preserveremo la vita se l'universo collassa? Sembra quasi fantascienza, ma Mason resta fermamente convinto di come questi scenari ipotetici possano presto diventare certezze scientifiche.

La sua ricerca fa parte di quello che chiama un "piano di 10 fasi, lungo 500 anni", per comprendere come preservare l'umanità mentre ci avventuriamo nell'universo. Mason ha scritto questi obiettivi a lungo termine quasi 10 anni fa e afferma che la Fase 1, relativa allo studio genomico, è quasi ultimata. Lo sviluppo di tutte le fasi rappresenta una lunga scalata fino alla Fase 10, che decreterà l'effettiva possibilità di un insediamento umano su nuovi sistemi solari e la nostra sopravvivenza nell'universo.

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