Glioblastoma: l'efficacia dei trattamenti con ossigenoterapia iperbarica secondo uno studio italiano

L'ossigenoterapia iperbarica è un recente approccio terapeutico che consiste nella somministrazione ai pazienti di ossigeno puro ad alta pressione. Recentemente, un team di ricerca italiano guidato dalla Dott.ssa Anna Tesei si è occupato di valutarne l'efficacia nel trattamento del glioblastoma, uno dei tumori dal più alto tasso di mortalità.

Il glioblastoma e l'ossigenoterapia iperbarica

Il glioblastoma (GBM), come anticipato, è un tumore estremamente pericoloso che colpisce in modo molto aggressivo il sistema nervoso centrale. Viene spesso trattato con chirurgia, radioterapia e chemioterapia, ma anche se il trattamento iniziale ha successo, la maggior parte dei pazienti soffre di una ricaduta entro pochi mesi. Uno dei motivi per cui il GBM è così difficile da trattare è l'ambiente tumorale ipossico (a basso contenuto di ossigeno). Le cellule ipossiche sono infatti resistenti alla radioterapia; maggiore è il numero di cellule staminali tumorali in un ambiente ipossico, meno efficace è la radioterapia nel controllare la crescita del tumore.

Un nuovo approccio terapeutico punta a rimuovere l'ambiente ipossico nel glioblastoma somministrando ai pazienti ossigeno puro e ad alta pressione. Questo trattamento, noto come "ossigenoterapia iperbarica" (OTI), sfrutta ossigeno puro al 100%, a pressione superiore a quella atmosferica. Alcuni studi hanno già dimostrato come l'OTI migliori l'efficacia della radioterapia nei pazienti con GBM, ma non sono riusciti a comprenderne il meccanismo...fino ad ora.

La Dott.ssa Anna Tesei, responsabile Drug Discovery e Radiobiology per l'Istituto Scientifico Romagnolo per lo Studio e la Cura dei Tumori (IRST), ha recentemente pubblicato uno studio sul meccanismo con cui l'OTI colpisce le cellule tumorali GBM e l'ambiente tumorale. "Lo scopo principale del nostro studio era fornire un razionale preclinico per il trattamento del glioblastoma tramite l'uso dell'ossigeno iperbarico e la radioterapia".

Trattare il gliobastoma con l'ossigenoterapia iperbarica: lo studio

La prima sfida per il team della Dott.ssa Tesei è stata quella di generare un modello in vitro del microambiente tumorale attraverso l'utilizzo di sistemi di co-coltura e colture 3D, ottenendo campioni di tumore dai pazienti per creare cellule primarie derivate da pazienti GBM. Per imitare l'ossigenoterapia iperbarica in queste cellule, il team ha fatto crescere le cellule in un ambiente ipossico (4% di ossigeno), per poi spostare le cellule in una camera iperbarica con ossigeno puro e ad alta pressione.

In risposta ai bassi livelli di ossigeno, le cellule GBM hanno attivato il fattore di trascrizione HIF1, che ha riprogrammato il metabolismo del glucosio verso un aumento della glicolisi anaerobica nel tentativo di riequilibrare il ridotto apporto di ossigeno. Più specificamente, HIF1 ha attivato i geni coinvolti nel trasporto del glucosio all'interno della cellula (ad esempio GLUT1 e GLUT3) e nel trasporto del lattato (il prodotto finale della glicolisi anaerobica) all'esterno della cellula. L'obiettivo della Dott.ssa Tesei era capire se l'HBO potesse invertire il metabolismo del glucosio nelle cellule GBM. Per raggiungere questo obiettivo, è stata utilizzata una serie di saggi bioluminescenti Promega.

“Il metabolismo del glucosio è un processo molto complesso, influenzato da diversi fattori la cui attività non è sempre di facile lettura. Promega ha sviluppo una serie di saggi estremamente riproducibili e di facile utilizzo in grado di caratterizzare lo stato metabolico cellulare. Questi saggi ci hanno permesso di studiare questa complessa via metabolica in modo semplice, accurato e preciso”, afferma la dott.ssa Tesei. "Abbiamo cercato di utilizzare le tecniche di rilevamento più appropriate, utilizzando i dati presi dalla letteratura scientifica come riferimento, per fornire la migliore analisi possibile di ciò che accade al metabolismo del glucosio delle cellule di glioma dopo l'esposizione al glioblastoma".

I risultati dello studio e gli scenari futuri

Utilizzando saggi che misurano metaboliti specifici come lattato, assorbimento del glucosio, NAD/NADH e NADP/NADPH, il team della Dott.ssa Tesei ha scoperto come il glioblastoma induca la riprogrammazione del metabolismo del glucosio nelle cellule GBM. Oltre a questo, è stata osservata anche una riduzione nell'assorbimento di glucosio, nella produzione di acido lattico e nell'espressione di GLUT1. Un aumento di NADP ha inoltre suggerito uno spostamento del metabolismo del glucosio verso la respirazione mitocondriale, la via metabolica normalmente utilizzata dalle cellule differenziate. La riduzione del NADPH ha infine indicato una diminuzione della sintesi di acidi nucleici, proteine e acidi grassi generati dalla via dei pentoso fosfati, necessaria per la crescita del tumore. Nel complesso, i cambiamenti metabolici dopo il trattamento con l'ossigenoterapia iperbarica sono caratterizzati da una minore proliferazione e invasione delle cellule tumorali.

Oltre ai cambiamenti nel metabolismo del glucosio, l'OTI sembra anche innescare l'attivazione dell'inflammasoma, seguita dalla piroptosi, una forma di morte cellulare programmata indotta dalla caspasi-1. L'aumento della morte cellulare è stato ulteriormente confermato utilizzando un test di citotossicità basato sul rilascio di LDH. (Sia la caspasi-1 che l'LDH sono stati misurati anche utilizzando i saggi Promega.) Lo studio ha anche mostrato come dopo il trattamento con l'ossigenoterapia iperbarica, le cellule GBM comunicassero con le cellule immunitarie all'interno dell'ambiente tumorale inviando messaggi tramite esosomi, e attivando l'immunità aspecifica.

In conclusione, lo studio condotto dalla Dott.ssa Tesei e dal suo team è stato il primo a dimostrare l'effetto della ossigenoterapia iperbarica sulle cellule GBM in vitro, compresa la riprogrammazione del metabolismo del glucosio, così come l'attivazione dell'inflammasoma e il dialogo incrociato con le cellule immunitarie. “Il glioblastoma è una malattia molto complessa caratterizzata da un'elevata capacità di adattamento alle condizioni avverse indotte dai trattamenti chemioterapici e radioterapici. Finora questi trattamenti non hanno ancora prodotto risultati soddisfacenti in clinica”, commenta Anna Tesei. "Il nostro studio si concentra sulla comprensione di come sarebbe possibile contrastare questa forma aggressiva di tumore utilizzando approcci terapeutici alternativi quali il targeting del metabolismo cellulare e la riattivazione del sistema immunitario".

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