Cosa ci rende umani? Il lavoro sul DNA Neanderthal del neo premio Nobel Svante Pääbo

Il 3 ottobre 2022, l'Assemblea Nobel del Karolinska Institutet ha assegnato il Premio Nobel 2022 per la Fisiologia e la Medicina a Svante Pääbo, direttore del Dipartimento di Genetica del Max Planck Institute for Evolutionary Antropology di Lipsia, in Germania. L'Assemblea ha menzionato le sue “scoperte riguardanti i genomi degli ominidi estinti e l'evoluzione umana”, elogiando l'ottenimento di un obiettivo che sembrava impossibile: sequenziare il genoma di Neanderthal. Le scoperte derivate da questo progetto di sequenziamento continuano e continueranno a ridefinire la comprensione sulle nostre origini, rispondendo al quesito sul cosa ci renda effettivamente umani.

Il Nobel assegnato premia i progressi tecnologici compiuti nell'analisi del DNA antico (il DNA isolato da antichi campioni biologici). Il brillante lavoro di ricerca di Pääbo però non è sempre filato liscio, anzi. Nel 1985, quando pubblicò i primi lavori in cui clonava e sequenziava frammenti di DNA da una mummia egiziana di 2.400 anni (1), fu costretto a ritrattare il tutto a causa della scoperta di possibili contaminazioni causate dal DNA dei ricercatori stessi nel campione analizzato(2).

Il progetto NGS e il primo sequenziamento neandertaliano

Questa prima battuta d'arresto ebbe però l'effetto di rafforzare la determinazione di Pääbo verso l'esplorazione del DNA antico. Pääbo comprese le difficoltà associate all'amplificazione del DNA mediante semplice PCR, ma allo stesso tempo mise a punto le strategie per abbattere quelle difficoltà (2). Nel 2006, Pääbo e colleghi annunciarono il lancio del Neanderthal Genome Project (NGP), un progetto sostenuto da 454 Life Sciences, società sviluppatrice della prima tecnologia di sequenziamento di nuova generazione (NGS) disponibile in commercio. La collaborazione tra l'Istituto Max Planck per l'antropologia evolutiva, il 454 Life Sciences e l'Institute of Quaternary Paleontology and Geology (l'Accademia croata delle scienze e delle arti) si è rivelata estremamente proficua. Nel 2006 infatti, il team ha pubblicato un genoma di Neanderthal parziale, ottenendo oltre un milione di basi di sequenze di DNA nucleare da campioni di un fossile di Neanderthal vecchio 38.000 anni (3).

Quando si lavora con campioni storici, il sequenziamento del DNA mitocondriale (mtDNA) rappresenta spesso il primo step nel processo di identificazione, perché il mtDNA è relativamente abbondante rispetto al DNA nucleare e perché ha maggiori probabilità di sopravvivere per periodi di tempo prolungati (4). Utilizzando la tecnologia di sequenziamento ad alto rendimento di 454 Life Sciences, i ricercatori NGP hanno pubblicato nel 2008 il genoma completo del mtDNA di Neanderthal (5). Una vera e propria impresa tecnologica, che utilizzava il DNA estratto da un campione di osso appartenuto a un individuo di Neanderthal di 38.000 anni. Un osso che pesava appena 0.3 grammi. Sulla base delle analisi ottenute, i ricercatori riuscirono a stimare come il mtDNA di Neanderthal si sia discostato dal mtDNA umano moderno circa 660.000 anni fa.

Siamo realmente il frutto di un incrocio con i Neanderthal?

I progressi tecnologici compiuti a partire da quel progetto di sequenziamento del mtDNA hanno portato alla pubblicazione della prima bozza di sequenza del genoma del DNA nucleare di Neanderthal nel 2010, una sequenza di oltre 4 miliardi di paia di basi (6). Per riuscirci, i ricercatori isolarono il DNA prelevato dalle ossa di tre individui di Neanderthal confrontando poi i dati della sequenza genomica con quelli di cinque esseri umani moderni. Questo confronto permise l'identificazione di caratteristiche anatomiche che distinguono gli esseri umani moderni dagli altri ominidi.

Gli esseri umani moderni sono realmente il frutto di un incrocio con i Neanderthal? Questo dibattito resta aperto e la ricerca di Pääbo non fa che alimentarlo, ma si tratta di una questione che non può essere risolta dal solo genoma del mtDNA. I risultati ottenuti da Pääbo ci mostrano come i Neanderthal abbiano contribuito a formare il genoma degli esseri umani moderni in Europa e Asia, in una percentuale che va dall'1 al 4%, e l'analisi dei dati genomici fornisce diversi scenari sul se e quando si sia verificato l'incrocio tra i Neanderthal e gli esseri umani moderni. La spiegazione più probabile è che la scintilla sia scattata tra i 50.000 e 80.000 anni fa, dopo che gli esseri umani iniziarono a migrare dall'Africa, ma prima che si sparpagliassero in Europa, Asia e Papuasia.

Giusto un mese prima di questa pubblicazione, i ricercatori avevano pubblicato il genoma completo del mtDNA di un gruppo di ominidi che condivideva un antenato comune con i Neanderthal e gli esseri umani moderni (7). Ominidi che furono chiamati Denisovans, per la grotta di Denisova in Siberia, dove fu ritrovato l'osso che diede il là alla ricerca. Il sequenziamento parziale del genoma nucleare denisoviano (8) e i dati ottenuti dal successivo sequenziamento ad alta copertura (9) suggeriscono come, per quanto coesistessero con i Neanderthal e gli esseri umani moderni, i Denisoviani abbiano avuto una storia evolutiva ben distinta dai Neanderthal. Inoltre, mentre il contributo genetico sui Neanderthal è estendibile a tutte le popolazioni eccetto l'Africa, quello sui Denisoviani è limitato alle sole popolazioni insulari del sud-est astiaco e dell'Oceania.

Implicazioni sulla medicina moderna

Perché questi antichi genomi sono così importanti oggi? Perché il loro impatto sulla genetica e medicina umana può essere sorprendente. Ad esempio, esiste uno studio che ha dimostrato come un cluster genetico associato a resistenza a sintomi gravi post infezione da COVID-19 sia stato ereditato dal DNA di Neanderthal (10). Pazienti che, nonostante l'aggressività del virus, hanno superato la malattia (forse anche a causa di quella percentuale di DNA ereditato dai Neanderthal). Abbiamo tracce di Neanderthal nel nostro genoma e mentre alcuni di questi tratti ereditati sono per noi dannosi, altri sono vantaggiosi perché responsabili ad esempio della nostra capacità di adattamento ad ambienti diversi e della nostra capacità di risposta immunitaria antivirale.

Ulteriori ricerche approfondiranno il tema, scoprendo altri modi in cui il DNA di Neanderthal ha influenzato il genoma umano moderno. Le indagini sul DNA antico ci aiuteranno a meglio comprendere il nostro presente, dandoci utili strumenti per plasmare il nostro futuro. Scoprite come il nostro Spectrum CE System a 8 capillari aiuta la ricerca forense da campioni di DNA antico.

 

Riferimenti

1. Pääbo, S. (1985) Molecular cloning of Ancient Egyptian mummy DNA. Nature 314, 644–645.
2. Pääbo, S. et al. (2004) Genetic analyses from ancient DNA. Annu. Rev. Genet. 38, 645–679.
3. Green, R.E. et al. (2006) Analysis of one million base pairs of Neanderthal DNA. Nature 444, 330–336.
4. Merheb, M. et al. (2019) Mitochondrial DNA, a powerful tool to decipher ancient human civilization from domestication to music, and to uncover historical murder cases. Cells 8, 433.
5. Green, R.E. et al. (2008) A complete Neandertal mitochondrial genome sequence determined by high-throughput sequencing. Cell 134, 416–426.
6. Green, R.E. et al. (2010) A draft sequence of the Neandertal genome. Science 328, 710–722.
7. Krause, J. et al. (2010) The complete mitochondrial DNA genome of an unknown hominin from southern Siberia. Nature 464, 894–897.
8. Reich, D. et al. (2010) Genetic history of an archaic hominin group from Denisova Cave in Siberia. Nature 468, 1053–1060.
9. Meyer, M. et al. (2012) A high-coverage genome sequence from an archaic Denisovan individual. Science 338, 222–226.
10. Zeberg, H. and Pääbo, S. (2020) The major genetic risk factor for severe COVID-19 is inherited from Neanderthals. Nature 587, 610–612.
11. Reilly, P.F. et al. (2022) The contribution of Neanderthal introgression to modern human traits. Curr. Biol. 32, R970–R983.

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