Crosstalk tra cellule nervose e tumore nel microambiente tumorale 

Le cellule tumorali hanno caratteristiche uniche e ben diverse da quelle delle cellule normali; attivano in modo inappropriato i segnali per la proliferazione cellulare, eludono la soppressione della crescita (inibizione da contatto) o dall'attività di soppressione del tumore così come i segnali di morte cellulare, replicano continuamente il DNA, inducono l'angiogenesi, invadono nuovi tessuti, riprogrammano il loro metabolismo per accelerare la loro proliferazione ed eludono il rilevamento immunitario (1). Responsabili di queste caratteristiche cellulari sono alcuni processi biologici come l'instabilità genomica, l'infiammazione e la creazione di un microambiente tumorale.

Cos'è il microambiente tumorale? È una rete di cellule non maligne, tessuto connettivo e vasi sanguigni che circondano e infiltrano il tumore. Queste cellule, che interagiscono sia tra di loro sia con le cellule tumorali, giocano un ruolo molto importante nella genesi del tumore.

Un tipo di cellula che si può frequentemente trovare nel microambiente tumorale è quella nervosa. Le cellule tumorali infatti, esprimono spesso proteine che incoraggiano la crescita nervosa nel microambiente tumorale, come i fattori di crescita e le molecole di guida degli assoni (2). Il cross talk tra cellule nervose e cellule tumorali (quel fenomeno biologico in cui uno o più componenti di una via di trasduzione del segnale ne influenza un'altra), può facilitare lo sviluppo di diversi tipi di cancro (2) tra cui i tumori del pancreas, della testa e del collo, del cavo orale, della prostata e del colon-retto.

Alcuni studi hanno recentemente approfondito il cross talk tra le cellule nervose e i tumori orali. Un articolo del 2020 si è concentrato sul cross talk tra cellule di carcinoma a cellule squamose orali e neuroni nel microambiente tumorale (3). Esaminando i dati sull'analisi genomica del cancro, il team di ricerca ha trovato uno schema che indica come i tumori orali caratterizzati da una grande presenza di nervi e il microambiente tumorale accoppiato con mutazioni nel TP53, un gene soppressore del tumore, corrispondano a morte precoce. Utilizzando modelli murini, il team è riuscito a mostrare una relazione causale tra le mutazioni TP53 e l'aumento della densità nervosa. Approfondendo lo studio inoltre, è stato dimostrato l'invio, da parte dei tumori, di "segnali di crescita" ai neuroni tramite microRNA secreti nelle vescicole extracellulari (EV). I microRNA espressi in questi EV hanno portato alla riduzione della normale attività neuronale e alla "riprogrammazione" delle cellule neurali da un neurone sensoriale a più di un neurone adrenergico. La segnalazione adrenergica è associata alla promozione della crescita e della progressione del tumore e può guidare la resistenza alle chemioterapie (2). L'iniezione di p53 wildtype nei tumori ha bloccato questa riprogrammazione facendo rallentare la crescita dei tumori stessi.

Un secondo studio, pubblicato su Cell Metabolism da Zhang e il suo team (4), ha dimostrato come le cellule nervose trovate nel microambiente tumorale dei tumori orali aiutino il tumore a sopravvivere, producendo molecole di segnalazione che consentono alle cellule tumorali di continuare a crescere e proliferare, anche in un ambiente povero di nutrienti. I ricercatori hanno riscontrato in molti pazienti con carcinoma orale a cellule squamose (OSCC) una forte presenza nervosa dentro e intorno all'area tumorale. Negli esperimenti di colture cellulari, il team ha scoperto come la comunicazione tra il tumore e i nervi sia basata su un microambiente povero di nutrienti. Facendo assumere a cavie da laboratorio affette da OSCC una soluzione di acqua zuccherata, è stato riscontrato un rallentamento nella crescita tumorale. Nei topi, i nervi associati al tumore secernevano infatti peptidi correlati al gene della calcitonina (CGRP), molecole che sono direttamente associate alle vie del dolore e a quelle della guarigione delle ferite. Osservando i livelli di CGRP nei campioni di tessuto di individui con OSCC, i ricercatori hanno notato come livelli più elevati di CGRP corrispondessero a quadri clinici più gravi.

Per verificare se un blocco della segnalazione CGRP portasse a un miglioramento nei risultati, i ricercatori hanno fatto nuovamente affidamento sui modelli murini per scoprire come il farmaco bloccante Rimegepant rendesse i tumori suscettibili alla fame, inibendone la crescita. Il Rimegepant è un farmaco usato per trattare l'emicrania già approvato per l'uso negli esseri umani.

Una migliore comprensione del cross talk tra nervi e cancro è cruciale per trovare nuovi bersagli terapeutici per le terapie antitumorali. Le terapie neuromodulatorie già esistenti potrebbero presto diventare importanti per superare la resistenza ai farmaci antitumorali, così come nuove terapie mirate specificamente al reclutamento neurale e alla riprogrammazione nel microambiente del cancro potrebbero facilitare il modo in cui la terapia del cancro viene affrontata.

Riferimenti:

1. Hanahan, D. and Weinberg, R. A. (2011) Hallmarks of cancer: the next generation. Cell 144:646–74. DOI: 10.1016/j.cell.2011.02.013
2. Silverman, D. A. et al. (2021) Cancer-Associated Neurogenesis and Nerve-Cancer Cross-talk Cancer Research 81:1431-40 https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-20-2793
3. Amit, M. et al. (2020) Loss of p53 drives neuron reprogramming in head and neck cancer. Nature, 578: 449–54. https://doi.org/10.1038/s41586-020-1996-3
4. Zhang, Yu. et al. (2022) Cancer Cells Co-opt Nociceptive Nerves to Thrive in Nutrient-Poor Environments and Upon Nutrient-Starvation Therapies. Cell Metabolism 34:1999–17. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36395769/

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